Die Edition folgt der Druckausgabe, die der späteren Abschrift – auch auf Grund von Auslassungen in der handschriftlichen Überlieferung – vorzuziehen ist.

Angesichts der sich seit August 1541 ausbreitenden Pestepidemie hatte der Basler Rat unter Bürgermeister Adalbert Meyer zum Pfeil am 28. Oktober 1541 (einem Freitag) verfügt, dass sich alle Bürger der Stadt wöchentlich am Dienstag (Zinstag ) vor Aufnahme ihrer Arbeit gemeinsam zu einem Gebetsgottesdienst wie an einem Sonntag versammeln sollten. Die Predigt sollte einerseits von der christlichen Erbsünde und Strafe Gottes durch Türken und Pestilenz handeln, andererseits Gott um Gnade, Barmherzigkeit und ein Ende der Pest bitten. Daher muss Karlstadt die Predigt im November und/oder Dezember 1541 an der St. Peterskirche in Basel gehalten haben (der 1. November war der erste Dienstag nach der Ratsverfügung); ob wöchentlich in dieser oder abgeänderter Form, ist unbekannt. Der Sonderdruck anlässlich des Ratsmandats enthält weitere Predigten zur Türkenabwehr von Oswald Myconius , dem Münsterprediger, von Marcus Bersius , dem Prediger an St. Lienhart, und von Jakob Truckenbrodt , dem Prediger an St. Theodor in Kleinbasel. Thema aller Predigten sind Bitten um Befreiung der Gläubigen und ihrer Kirchen von Bedrückung und Drangsal sowie um ein gutes Handeln der Regierenden. Nur Karlstadts Predigt hat die Pest als höchste Gefahr zum Inhalt, während sich die anderen allein der Türkenabwehr widmen.

Das Pestgebet Karlstadts stellt die Beziehung von Seuchenausbreitung und Sündhaftigkeit an den Anfang der Überlegungen. Gott hasse die Sünde und räche sie mit Bußen und Strafen, namentlich aber – in implizitem Bezug auf die Offenbarung des Johannes – mit wilden Tieren, Seuchen wie der Pest und weiteren Plagen. Um diese Strafen zu vermeiden, fordere Gott von den Gläubigen Besserung, was – erneut unausgesprochen – Selbsterforschung und Sündenbekenntnis verlange. Doch trotz des ersten Bundes Gottes mit Noah, dem alten Testament, reiche diese individuelle Besserung allenfalls nur zur Rettung der eigenen Seele. Das impliziert, dass Christus zur Aufhebung der Sünden der gesamten Menschheit im neuen Bund, dem neuen Testament, leiblich gelitten habe und am Kreuz gestorben sei. Angesichts dieser Unterscheidung bedeutete das Alte Testament auch, dass die anderen, die sich nicht besserten, untergingen wie in der Sintflut oder in Sodom und Gomorrha. Der neue Bund verlange das Bekenntnis der eigenen Sündhaftigkeit und der Gerechtigkeit Gottes, von Karlstadt mit Belegen aus den biblischen Prophetenschriften begründet. Die Anrufung Gottes erfolge nicht auf der Grundlage der eigenen Rechtfertigung und Frömmigkeit, sondern auf Grund der abgrundtiefen (grundslose[n]) Barmherzigkeit Gottes. Karlstadt bietet in seinem Pestgebet verschiedene Fürbittanrufungen, die an das Agnus Dei und die Psalmen, möglicherweise aber auch an weitere Bitt-Litaneien anklingen, um von Gott zu erreichen, von seinem Zorn abzulassen. Zuletzt bittet er um Gottes Langmut denen gegenüber, die er in der Pestwelle abberuft. Er möge ihnen einen geneigten reinen willen zum Sterben geben.

Karlstadt wurde am 24. Dezember 1541 selbst Opfer der Pest, gemeinsam mit anderen Lehrern der Universität Basel, unter ihnen sein Hauptgegner im Streit über die Unterordnung der Geistlichkeit unter die Autorität der Universität, Simon Grynaeus, der ehemalige Rektor Hieronymus Artolphus und der Lehrer am Pädagogium Antonius Wild.

Zeitgenössisch prägend war die Pestpredigt Andreas Osianders vom Juli 1533, die sich mit einer Interpretation von Ps 91(92) Wer unter dem Schirm des Höchsten sitzt verband. Sie versammelt paradigmatisch einige der für Pestpredigten typischen Tropen. Ausgangspunkt ist die Seuche als Plage Gottes, doch seien Flucht und Furcht Ausdruck des Unglaubens. Der Plage entgehe man nicht, solange gegen Gottes Gebote verstoßen werde, stattdessen sei der Trost allein im Glauben an Gott zu finden. Karlstadts Predigt ordnet sich in diese Konzeptionen ein. Meist findet in Pestpredigten auch eine Auseinandersetzung mit obrigkeitlichen Maßnahmen statt; sie können zu deren Einhaltung aufrufen, aber auch, wie Osiander, aus Sorge vor der Auflösung christlicher Nächstenliebe in Flucht, Angst und Panik im Gegensatz zu den Vorschriften des Ratsregiments zu christlicher Zusammenkunft und gemeinsamem Gesang aufrufen, um die Angst zu überwinden. Bei Karlstadt spielen solche medizinischen und sanitären Gesichtspunkte keine Rolle. Der Skopus der Pestpredigten besteht aber in der Vorbereitung auf den Tod. Dem wahrhaft Gläubigen sei sein Tod und dessen Stunde von Gott aufgesetzt; der Tod durch die Seuche nicht frühzeitig, sondern verhangen. Karlstadt fordert ebenso zur Reflexion der eigenen Sünden auf. Doch verbindet er die Erlösungsfrage – ähnlich wie in der Zürcher Abschiedspredigt () – mit der rechten Erkenntnis der Gläubigen von Jesu Kreuzesleiden. Das Wissen der rechten Lehre bildet auch angesichts des Seuchentodes die Voraussetzung für die Erlösung.