Am 27. 10. 1516 begann Luther seine Vorlesung über den Galaterbrief. Die Lektionen führte er bis 1517 fort. Seit Ende 1518 trug er sich mit dem Gedanken, die Vorlesungsschriften in einen Kommentar umzuarbeiten. Die Niederschrift der Widmung ist den ersten Monaten des Jahres [1519] zuzuweisen, vielleicht schon dem Januar, denn sie ist noch jeglicher Beziehung auf Eck und die Leipziger Disputation bar. Auch der von Luther erwähnte, zuerst im Mai 1519 bei Dirck Maartens in Löwen und im August 1519 bei Froben in Basel erschienene Galaterbriefkommentar des Erasmus von Rotterdam stand noch aus. Luther setzt in dem Widmungsbrief den Schwerpunkt der Debatte auf die potestas papae und die privilegia Romanae ecclesiae. Nahezu gleichzeitig, am 2. 2. 1519, kündigte er in einem Brief an Johannes Lang an, sich ernsthaft mit der Problematik des päpstlichen Primats zu beschäftigen. Diese Gewichtung wie auch die Bezeichnung des Ablasses als res leviculae sowie eine merkwürdige inhaltliche Übereinstimmung mit Luthers Schreiben an Karlstadt vom 4. oder 5. Februar (= KGK 105) mit dem Anfang der Vorrede lassen es wahrscheinlich werden, dass sie gleichzeitig mit jenem Schreiben an Karlstadt, d.h. am 4. oder 5. Februar entstanden sei. Im März bearbeitete Luther den Galaterbriefkommentar für den Druck, doch wurde mit den tatsächlichen Druckarbeiten nicht vor Mai 1519 begonnen. Erst Anfang September verließ das fertige Buch die Druckerei Lotters, nachdem Melanchthon eine Reihe von Arbeiten zur Fertigstellung des Werkes übernommen hatte. Daher wird diese Editionseinheit mit dem Beginn ihrer öffentlichen Wirkung in den September 1519 datiert.

Im Leipziger Erstdruck ist der Widmungsvorrede eine Ansprache an den Leser vorgeschaltet, hinter dessen pseudonymen Verfasser Otto Germanus sich Philipp Melanchthon oder Otto Beckmann verbergen können. Der Widmung folgen zwei Gedichte der beiden Leipziger Studenten Hartwig Stoterogge und Johannes Pucher bzw. Puchler, die den Verfasser Luther in Distichen loben; allerdings preisen die Versionen A₅–₇ das Buch an Stelle des Autors. Im Nachwort hebt Paulus Commodus Brettanus – erneut ein Pseudonym, das sich vermutlich Melanchthon erwählte – hervor, dass der Galaterkommentar auf Grund der Ungeduld der Freunde und der Ablenkungen durch die Gegner (mit der Leipziger Disputation) unvollendet erscheine.

Der Galaterbriefkommentar ist Luthers erste größere Darstellung seiner Theologie nach der Auseinandersetzung mit Kardinal Cajetan auf dem Reichstag in Augsburg 1518 und spiegelt den Konflikt mit Rom. Die Widmungsvorrede spielt die zeitgenössisch virulenten Fragen durch, die im Kommentar ausführlicher und biblisch begründet verhandelt werden. Dementsprechend setzt sie sich mit der in Form einer Breve gehaltenen Instruktion Papst Leo X. für Kardinal Cajetan zur Behandlung der Causa Luther sowie den jüngsten, gegen Luther gerichteten Traktaten Cajetans und des Silvester Prierias auseinander. Themen sind der Vorrang der Wahrheit der Bibel vor allen von Menschen gemachten kirchlichen Gesetzen und Bräuchen, denen Luther die gängige Ablasspraxis zuordnet, die Nachrangigkeit der kirchlichen Hierarchien gegenüber Christus und den Aposteln, ohne den Status des Papstes als Bischof von Rom und seine Sonderstellung innerhalb der Kirche anzugreifen, schließlich die Trennung von Kirche und römischer Kurie, deren Ziel die Ausbeutung Deutschlands sei. An dieser Stelle knüpft Luther mit zahlreichen Anspielungen an einige auf dem Reichstag und in dessen Umfeld entstandene Schreiben und Denkschriften an. Geschickt verbindet er seine theologischen Anliegen mit den Bestrebungen der antikurialen Gravaminadiskussion, die sich gegen die Erhebung neuer Abgaben für einen Türkenfeldzug stellte. Zugleich setzt sich Luther mit den gegen ihn persönlich gerichteten Anwürfen der Häresie auseinander.

Die Widmungsvorrede bedient sich einer scharfen Ironie, die angesichts des ruinösen Zustands der römischen Kirche mit endzeitlichen Erwartungen durchkreuzt ist. Sie ist von dialektischen Gegensätzen durchzogen: Der kleine Mönch Luther, der sich mit dem Nichts der Heiligen Schrift beschäftigt, steht den großen päpstlichen Theologen gegenüber, die sich mit den – in der Welt – wirklich großen Dingen wie der Macht des Papstes, den Vorrechten der römischen Kirche und dem Ablaß auseinandersetzen. Zwischen wahrer christlicher Kirche und römischer Kurie öffnet sich ein scharfer Antagonismus.

Gleich zu Beginn setzt Luther seine Beschäftigung mit der Heiligen Schrift antithetisch zur Ablassfrage, die als Ausfluss menschlicher Satzungen nichtig und nachrangig sei, nun aber von einigen Theologen – gemeint sind Cajetan und Prierias – zu einem Gegenstand von allerwichtigster Bedeutung erklärt würde. Für sie sei, so Luther sarkastisch, nicht die Bibel Richtschnur von Urteilen, sondern die Macht des Papstes und die Privilegien der römischen Kirche. Diese Meinungen dürften, auch wenn sie Christus und die Wahrheit des Glaubens verleugneten, in Disputationen nicht mehr bekämpft werden. Luther beruft sich auf seine am Rand des Augsburger Reichstages gesammelten Erfahrungen. Schlußfolgernd sei – hier erfolgt der Einschub einer endzeitlichen Vision – der Name Christi und der wahren Kirche so beschmutzt, Gottes Zorn so groß, dass die Christen die Tyrannei der Hölle erdulden müssten. Mögen sich jene Theologen mit Extravaganten und Baalsopfern beschäftigen, Luther widme sich dagegen dem allergeringsten, nämlich der Bibel. Er kenne, wie Paulus, nichts als den Gekreuzigten. Dieses Nichts, die Macht Christi, sei fern von den Dingen, die die großen Theologen bearbeiteten und Luther somit sicher vor Streit und Häresieverdacht – eine Anspielung auf Aussagen Papst Leo X. in dem handlungsleitenden Breve für Cajetan. Luther erweise dem Papst die Ehre, doch stehe Jesus Christus höher, dessen Worte er denen des Statthalters vorziehe, welcher sich den unverbrüchlichen Regeln der Apostel zu unterwerfen habe. Konzilsbeschlüsse und theologische Urteile seien Meinungen einzelner, die Wahrheit aber allein beim Fels der Heiligen Schrift zu suchen.

Laut Augustinus könne in Glaubenssachen nicht, wie Prierias meint, das bloße Wort eines Menschen genügen. Selbst Petrus irrte, sogar nach Austeilung des Heiligen Geistes. Rom erhebe Menschen über die Apostel, und den Papst Christus in Tugend und Weisheit gleichzustellen, sei gottlos. Beide Gegner diskreditierten sich durch akademische und schriftfeindliche Aussagen. Cajetan habe zudem apostolische Breven erdichtet, eine Anspielung auf die Vermutung an, dass die Breve für Cajetan eine Fälschung sei. Geschickt verbindet Luther seinen Kampf mit dem der Stände auf dem Reichstag gegen neue Abgaben für einen Türkenzug und übernimmt die – angeblich dort formulierte – Unterscheidung zwischen römischer Kirche und römischer Kurie. Papst und Konzil könnten irren, was Prierias und Cajetan nicht glaubhaft sei, und der Name der römischen Kirche sei etwas anderes als das, was unter ihrem Namen betrieben werde. Gott selbst, müde aller Lästerungen, Verhöhnungen und des Missbrauchs seines Namens, habe dieses Wissen den (deutschen) Barbaren gegeben, um die römischen Oberhäupter zu ermahnen, sich um die Sache der Kirche zu bekümmern. Die Kurie jedoch tue ihren Brüdern und Vätern im Namen Jesu größeres Elend als die Türken an, sodass es frommer erscheine, sich der Kurie als den Türken zu widersetzen. Luther bewegt sich mit dieser Kritik im Fahrwasser der um den Augsburger Reichstag entstandenen, antikurialen und antirömischen Polemik.

Abschließend wendet er sich an Karlstadt und Lupinus, denen er, Paulus gleich, diesen Kommentar vorlege, der eher Zeugnis seines Glaubens als eine Auslegung sei. Gerne hätte er auf die versprochene Auslegung des Erasmus gewartet, doch solange dieser sie hinausschiebe, sei Luther zur Veröffentlichung gezwungen.

Es stellt sich die Frage nach dem Anlass der Bewidmung. Karlstadt und Lupinus waren nicht nur die Lehrer Luthers. Beide hatten gemeinsam an der Montanerburse in Köln studiert und waren als Thomisten nach Wittenberg gekommen. Während Karlstadt eine größere Offenheit zeigte und bald skotistische, bald juristische Elemente in seine Theologie und philosophische Lehre aufnahm, blieb Lupinus lange dem Thomismus treu. Beide wurden als Professoren der Universität Wittenberg zu Kanonikern am Allerheiligenstift. Und beide hatten sich dann, nach anfänglicher Skepsis, die augustinische Theologie derart zu eigen gemacht, dass sie energisch den reformatorischen Aufbruch mittrugen. Doch hielten sich beide gegenüber dem jüngsten Schritt Luthers, der Kritik an der Oberhoheit der römischen Kirche, die letztlich in einem Abweisen des präpstlichen Primats münden sollte, zurück. Karlstadt verrät Spalatin, Luther von der Veröffentlichung seiner 13. These, die die Superirorität Roms historisch widerlegen sollte, abgeraten zu haben. Luther erkannte einen unmittelbaren Zusammenhang zwischen der päpstlich begründeten Pfründe am Allerheiligenstift und der Zurückhaltung hinsichtlich seiner jüngsten Kirchenkritik, in die einzustimmen für die beiden Kanoniker ein großes Risiko dargestellt hätte. Es mag auch andere, inhaltliche Beweggründe für Karlstadt und Lupinus gegeben haben. Letztlich erscheint es aber denkbar, dass Luther sie mittels Bewidmung in einen gemeinsamen Kommunikationszusammenhang holen wollte: Wittenberg bilde demnach eine Frontlinie, die paulinische Theologie des Schülers (Luther) und seiner Lehrer (Karlstadt, Lupinus) sei eine.